La degenerazione lobare fronto-temporale (FTLD)

La degenerazione lobare frontotemporale (FTLD) costituisce un’entità nosografica molto eterogenea in cui confluiscono quadri clinici, neuropatologici e genetici molto differenti tra loro.

Si ritiene che nel loro insieme, le diverse forme di FTLD costituiscano la terza causa di demenza dopo la malattiadi Alzheimer, la Demenza a corpi di Lewy, e, probabilmente, le demenze di più frequente riscontro in età presenile.

La classificazione di queste malattie è stata rivoluzionata dalle recenti acquisizioni scientifiche,  di carattere genetico e neuropatologico, le quali hanno portato all’identificazione di diversi nuovi geni implicati nell’eziopatogenesi di tale gruppo di patologie e alla caratterizzazione delle inclusioni che identificano quadri clinici e neuropatologici differenti. Pertanto la classificazione delle FTLD, un tempo riunite sotto la comune denominazione di “Pick’s complex” verte attualmente su criteri genetici, biochimici, neuropatologici e clinici.

Occorre fare una prima distinzione basilare di tipo neuropatologico tra le forme in cui è coinvolta  tau, che gioca un ruolo patogenetico rilevante e forma depositi intracellulari in un cospicuo raggruppamento di FTLD, perciò denominate tauopatie o FTLD-tau, e le malattie caratterizzate da depositi neuronali e gliali positivi per l’ubiquitina e non contenenti tau (FTLDu). Quest’ultimo sottogruppo di patologie si è rivelato oltremodo eterogeneo perché caratterizzato dal coinvolgimento di geni e proteine molto differenti e da lesioni neuropatologiche con composizione diversa nelle diverse forme.

Sul piano neuropatologico, caratteristiche comuni sono l’atrofia in genere simmetrica e focale dei lobi frontali e temporali, o in alcuni casi asimmetrica delle aree perisilviane e del lobo parietale. Talora ricorre atrofia dell’ippocampo e dei gangli della base e depigmentazione dello striato. Sul piano genetico e biochimico le tauopatie costituiscono un gruppo più omogeneo, in quanto caratterizzate dal coinvolgimento di una sola proteina (MAPT) e, nelle forme familiari, di un solo gene (TAU). Circa il 50% delle tauopatie ha una base genetica ed è dovuta a mutazioni nel gene tau sul cromosoma 17.

Sono state identificate più di 60 mutazioni, di cui più di 40 sono patogeniche. Come detto, le inclusioni patologiche che contraddistinguono le tauopatie contengono tau iperfosforilata.

Le FTLD-U (ubiquinopatie) sono più eterogenee. La maggior parte di esse sono accomunate come detto dall’accumulo nelle inclusioni ubiquinate della TAR-DNA-binding protein 43(TDP43).

Sul piano clinico, la diagnosi di FTLD si riferisce ad un gruppo di demenze degenerative caratterizzate da una prevalenza di disturbi della personalità e del comportamento e da disturbi del linguaggio variabili da afasia a perdita della comprensione e del significato degli oggetti, mentre i disturbi della memoria sarebbero decisamente in secondo piano o assenti del tutto, almeno nelle prime fasi della malattia.

Su questa base, tre sindromi cliniche principali possono essere identificate: la Demenza frontotemporale variante comportamentale (FTDbv) l’Afasia Progressiva non fluente (PNFA) e la Demenza Semantica (SD).Il quadro è ulteriormente complicato dall’associazione di queste entità nosografiche con sindromi motorie tipo malattia dei motoneuroni (MND)o con sindromi extrapiramidali, come nel caso della Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP)e della Degenerazione Cortico-Basale (CBD), e dall’osservazione di un overlapping frequente dei diversi quadri clinici, in cui spesso accade che uno si trasforma nell’altro durante la storia naturale della malattia, ad esempio la PNFA spesso sfocia in una CBD.La FTDbv rappresenta la forma di più frequente riscontro. E’ caratterizzata da anormalità comportamentali e cambiamenti nella personalità, spesso associati a disinibizione o apatia, trascuratezza nella cura della persona, comportamento stereotipato, ripetitivo, anomalie nelle funzioni esecutive e disturbi del linguaggio, perlopiù rappresentati da difficoltà di denominazione degli oggetti e rallentamento della produzione verbale, con esordio insidioso e lentamente progressivo.

Nel corso della malattia, ma talora sindall’inizio, l’FTD può associarsi a MND, con la comparsa di segni di coinvolgimento del primo motoneurone (piramidalismo, Babinsky, clono, iperreflessia osteo-tendinea, etc..) e del secondo motoneurone (sindrome bulbare, fascicolazioni, paralisi flaccida,atrofia muscolare, etc…).La PNFA è caratterizzata da afasia non fluente, linguaggio telegrafico ed agrammatismo con minor frequenza di disturbi della personalità e del comportamentoe maggiore incidenza nel corso della malattia, di sintomi e segni extrapiramidali.La SD è dominata da deficit di comprensione, perdita del significato delle parole e degli oggetti e prosopoagnosia. Si tratta in tutti i casidi una sindrome bi-temporale, ma le forme con prevalente interessamento del lobo temporale destro mostrano più spesso anomalie comportamentali e prosopoagnosia, mentre il coinvolgimento predominante del lato sinistro sarebbe associato ad unamaggiore compromissione del linguaggio.Più di recente è stata proposto il termine di Primary Progressive Aphasia (PPA)per indicare un malattia neurodegenerativa in cui il disturbo de linguaggio assume un ruolo pressoché esclusivo. Tale termine abbraccia dunque quelli di SD e PNFA. La PPA è infatti suddivisibile in una forma“agrammatica-non fluente”,che coincide con laPNFA, una variante “semantica”,identificabile nella SD, ed una terza forma la variante “logopenica”caratterizzata da sintassi e comprensione conservate, ma da anomia.Sotto l’ombrello della FTD, rientrano anche alcune forme di parkinsonismo atipico, quali la PSPe la CBD. Trattasi di patologie che vedono un coinvolgimento encefalico più esteso, che va aldilà della strutture fronto-temporali ed interessa i lobi parietali (CBD) ed altre stazioni sottocorticali, da cui la denominazione di demenze “sottocorticali”.

La PSP è caratterizzata principalmente da paralisi sopranucleare dello sguardo, specie quello verticale, presenza di onde-quadro durante la fissazione e saccadi lente ed ipometriche specie nello sguardo sul piano orizzontale, sindrome extrapiramidale prevalentemente assiale (con anomalie posturali: retrocollis) con frequenti cadute, deterioramento cognitivo dominato da difficoltà di astrazione, di giudizio e critica, ridotta fluenza verbale ed apatia. Anomalie di comportamento e personalità sono anche presenti ma in misura minore.Nella CBD la sindrome extrapiramidale tende ad essere asimmetrica, si associa a piramidalismo, mioclono focale,distonia segmentaria, aprassia ideomotoria asimmetricae fenomeno della mano aliena, saccadi di latenza aumentata ma di ampiezza e velocità normali.

Nel prosieguo della malattia frequente è l’assenza di movimenti saccadici e, sul piano neuropsicologico, la difficoltà nella copia dei disegni. Anomalie comportamentali e afasia non fluente possono essere segni aggiuntivi.Sul piano neuro radiologico FTDbv si distingue per la presenza di atrofia frontotemporale bilaterale, con interessamento prevalente della parte mediale dei lobi frontali e anteriore dei lobi temporali. SD si caratterizza per atrofia bilaterale, ma spesso asimmetrica, delle porzioni media inferiore ed anteriore mediale dei lobi temporali. La PNFA è caratterizzata da atrofia perisilviana. Atrofia del tegmento mesencefalico e dei peduncoli cerebellari superiori identificano la PSP, mentre la CBD si associa generalmente ad atrofia frontoparietale bilaterale e asimmetrica.Pattern simili possono essere riscontrati utilizzando tecniche di imaging più sofisticato, come ad esempio SPECT o PET cerebrale che rispettivamente dimostrano aree di ipoperfusione ed ipometabolismo nei distretti citati e consentono una diagnosi differenziale affidabile rispetto alla demenza di Alzheimer, mentre più difficile risulta la distinzione tra le varie patologie all’interno della FTLD.