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FARMACI ANTIPROTOZOARI DI ORIGINE MARINA
La prima volta che sono stati scoperti i farmaci provenienti dall’ambiente marino risale al 1967 nel Symposium intitolato “Drugs from the sea”, sponsorizzato dalla Marine Technology Society degli Stati Uniti, con l’aiuto dell’Università del Rhode Island, Kingston. L’editore Hugo D. Freudenthal descrisse per la prima volta come farmaci del futuro i farmaci derivanti dagli organismi marini, questi dati vennero pubblicati nel 1968. Il dipartimento di Farmacologia Marina di Boslow pubblicò nel 1969 un articolo sui farmaci derivati dall’ambiente marino. Inoltre il termine “Prodotti Marini Naturali” apparve per la prima volta nella rivista di Clifford Chain, scritta insieme alla collaborazione dell’Istituto Roche della Farmacologia marina vicino Sydney. Da allora dal Symposium “Drug from the Sea”, più di 10.000 nuovi composti vennero isolati da batteri, funghi, microalghe, alghe, spugne, coralli, mollusci e ascidians, circa 200 composti derivati dall’ambiente marino vennero riportati nella rivista di E.Premuzic pubblicata nel Progress in Organic Chemistry of Natural Products nel 1971. Più dello 0,1% di tali composti possiedono strutture uniche e mostrano una significativa attività biologica, essi sono stati sintetizzati per diventare importanti farmaci attivi contro la malaria. I microrganismi marini rappresentano dei nuovi targets per i farmaci antimalarici. I batteri e i funghi isolati dall’ambiente marino d’acqua dolce e da microrganismi marini, producono spesso metaboliti unici. In particolare i microrganismi, soprattutto spugne, molluschi e ascidians sono un importante risorsa di metaboliti con attività antiplasmoidale. I composti bioattivi contro il Plasmodium falciparum includono: agelasine, xestoquinone, alisiaquinone, crambescidin, venturamide, dragomabin, gragonamide, viridamide, salinosporamide, chaetoxanthone, nodulisporacid, tumonoic acid, girolline, oroidin, nostocarboline, aerucyclamide e microcylamide 7806 e i suoi analoghi. I derivati sintetici di prodotti naturali sono rappresentati da: plakortin, isoaaptamine, curcuphenol, pseudopyronine, manzamine e nostocarboline.
Le microalghe svolgono un ruolo principale nella produzione primaria degli oceani e nell’ecosistema marino, soprattutto nella barriera corallina. Fanno parte di sette specie: Clorophyta, Phaeophyta, Rhodophyta, Chrysophyta, Pyrrhophyta, Euglenophyta e Cryptophyta, a loro volta suddivise in classi e famiglie.
L’ambiente marino e soprattutto gli oceani rappresentano una risorsa unica, perchè forniscono diversi prodotti naturali e nuovi composti farmaceutici di elevata potenza, importanti sia strutturalmente che farmacologicamente con proprietà antiprotozoarie. Esso coinvolge più del 70% della superfice della terra, ed è una preziosa risorsa di diversità sia biochimica che chimica. I prodotti naturali vengono estratti soprattutto da invertebrati come spugne, tunicates, bryozoans, molluschi, batteri marini e cianobatteri. Mentre le malattie infettive evolvono e sviluppano resistenza agli attuali prodotti farmaceutici, l’ambiente marino fornisce nuovi prodotti di partenza contro le malattie protozoarie. Molti prodotti naturali hanno oltrepassato con successo le ultime fasi dei trials clinici, questi includono oblastatina 10, ecteinascidin 743, kahalalide f e aplidine. Nonostante i prodotti marini selezionati per i trials clinici sono rivolti per la chemioterapia tumorale, lo sviluppo delle malattie infettive e la minaccia del bioterrorismo hanno spostato l’interesse alla valutazione di prodotti naturali dell’oceano per il trattamento delle infezioni protozoarie. Gli oceani rappresentano la più grande biovarietà di specie marine. Essi ricoprono più del 70% della superfice della terra e contegono più di 300.000 specie di piante e animali marini. Le piante e gli animali marini si sono adattati a tutte le regioni degli oceani, incluse aree polari, temperate e tropicali. La varietà in specie è straordinariamente ricca partendo dalla barriera corallina, dove ci sono circa 1.000 specie per m² in alcune aree e l’Oceano Pacifico ha la più alta varietà tropicale marina del mondo. L’ambiente marino rappresenta un tesoro di prodotti utili che aspettano di essere scoperti per il trattamento delle infezioni protozorie.
SPUGNE DEL GENERE PLAKORTIS
Le spugne del genere Plakortis, sono ben conosciute per la produzione di perossidi ciclici. Due perossidi: plakortide 1 e plakortide F, prodotti dalla spugna paluan, Plakortis angulospiculatus, della famiglia delle Plakinidae, dell’ordine del Homoslerophorida, della classe delle Demospongiae, del Phylum Porifera, sono attivi contro Leishmania Mexicana. La principale attività del perossido ciclico (LD50 0·29 g/mL) causa lisi della membrana cellulare dopo 24 ore alla concentrazione di 1·0 g/mL e una impressionante diminuizione in motilità dopo 30 minuti. Questo perossido è comunque meno reattivo del chetoconazolo (LD50= 0.006 g/mL). Il plakortide 1 (Fig.61), ha attività in vitro sul P. falciparum W2, con un IC50= 1,8 μM e SI > 8,4. La funzione elettrofilica α,β-anionica del gruppo presente nel composto possiede un’elevata attività antiplasmoidale (Hu et al., 2001).
Il plakortide F, conosciuto come plakortin, possiede un IC50= 1,36 μM sul P. falciparum W2. L’analogo il dihydroplakortin ottenuto da Plakortis simplex, proveniente dalle Bahamas (Fig. 63), mostra un IC50 da 1,26 a 1,12 μM e da 0,735 a 0,760 μM, rispettivamente su P. falciparum D10 e W2 (Fattorusso et al., 2002). Mostrano un’attività antiplasmoidale superiore rispetto alla funzione elettrofilica α,β-anionica del plakortide 1. I due altri analoghi 3-epiplakortin e plakortide Q mostrano un’attività submicromolare in vitro contro le isoforme clorochino resistenti di P. falciparum. La funzionalità endoperossidica nei derivati del plakortin svolge un ruolo cruciale, da quando il diolo è stato completamente inefficace. La riduzione della funzione esterea nel corrispondente derivato idrossilico, metossidico (66) o acetilica (67) non ha prodotto attività e selettività sulle isoforme del P. falciparum. Un effetto più pronunciato per l’attività antimalarica si ha con il cambiamento della catena laterale alchilica.
Sponge di Plakortis angulospiculatus
