FITOTERAPIA E OSTEOPOROSI

L’osteoporosi è una malattia sistemica che colpisce lo scheletro ed è caratterizzata dalla diminuzione della massa ossea e dal deterioramento della microarchitettura ossea che porta ad un aumento del rischio di fratture da fragilità; nonostante sia in parte sottovalutata, essa rappresenta uno dei maggiori problemi di salute a livello mondiale. Attualmente sono numerosi i prodotti farmacologici utilizzati per il trattamento dell’osteoporosi. I farmaci più comunemente utilizzati sono i bifosfonati, che hanno una azione esclusivamente antiriassorbitiva, il denosumab anche questo ad azione esclusivamente antiriassorbitiva, ma anche la terapia ormonale, i modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM), la calcitonina (ampiamente utilizzata nel secolo scorso, ma con modesti risultati), quasi sempre accompagnati da supplementazione di calcio e vitamina D e farmaci anabolizzanti come teriparatide, abaloparatide (quasi un clone della precedente) ranelato di stronzio (purtroppo messo in fondo ad un cassetto ed inutilizzato per effetti collaterali importanti ausati il più delle volte da un pessimo utilizzo che se ne è fatto), romosozumab, approvato in Italia a totale carico del paziente e con costi proibitivi. Forse nei prossimi anni la terapia combinata di agenti anabolizzanti e anti-riassorbimento potrebbe rappresentare l’opzione ideale contro l’osteoporosi. Tuttavia gli effetti collaterali negativi causati dalla somministrazione a lungo termine dei farmaci, nonché un rinnovato interesse sulla etnofarmacologia, prevalentemente da parte dei ricercatori cinesi ma non solo, ha portato allo studio di composti terapeutici naturali per trovare un modo alternativo ed efficace per il trattamento dell’osteoporosi, inizialmente come fitocomplessi ma, successivamente e sempre di più, come singole molecole di estrazione naturale. Composti naturali tra cui fitoestrogeni con effetti estrogenici, agenti antiossidanti e antinfiammatori, molecole che esercitano i loro effetti con azioni multiple possono fornire un’alternativa più sicura alle strategie farmacologiche primarie. Purtroppo gli studi clinici sui composti naturali sono di difficile esecuzione per l’elevato costo degli stessi su molecole difficilmente brevettabili.

In Europa, le fratture osteoporotiche sono la quarta causa principale di morbilità associata a malattie croniche, e la principale conseguenza dell’osteoporosi è la manifestazione di fratture ossee da fragilità dovute alla ridotta resistenza ossea e si riscontra spesso nelle vertebre, nei polsi e nell’anca ma anche alle coste che spesso rappresentano un primo segnale frequentemente sottovalutato. Tali fratture sono associate a morbilità e mortalità significative e, nonostante i diversi trattamenti farmacologici disponibili le fratture osteoporotiche sono in aumento in tutto il mondo. Inoltre, il rischio di ulteriori fratture aumenta esponenzialmente ad ogni frattura specie se vertebrale. Esistono alcuni fattori di rischio su base genetica non modificabili come sesso, età, corporatura, etnia e storia familiare, eccetera, fattori modificabili con lo stile di vita, aprendo con questi il grande capitolo dell’epigenetica, fattori di rischio correlati ad altre malattie sia in quanto tali sia per la necessità di un uso a lungo termine di farmaci come, ad esempio, i glucocorticoidi, gli anticoagulanti, gli anticonvulsivanti, gli inibitori dell’aromatasi, farmaci chemioterapici antitumorali e ormone di rilascio delle gonadotropine, ma anche altri.

A livello molecolare, l’osteoporosi è causata da uno squilibrio nel rimodellamento osseo, un processo altamente complesso mediante il quale l’osso vecchio viene rimosso dagli osteoclasti (cellule che riassorbono l’osso) e il nuovo tessuto osseo è formato dagli osteoblasti (cellule che formano l’osso). In generale, gli osteoclasti si differenziano dalle cellule staminali ematopoietiche attraverso la linea di monociti/macrofagi su stimolazione del fattore stimolante le colonie di macrofagi (M-CSF) legandosi al suo recettore c-Fms e attivazione dell’attivatore del recettore del fattore nucleare kΒ (RANK) dal suo ligando (RANKL). M-CSF promuove la proliferazione e la sopravvivenza dei precursori degli osteoclasti attraverso l’attivazione di diverse chinasi, tra cui Src e Akt. RANKL, espresso da osteoblasti, osteociti e cellule stromali, si lega a RANK sulle cellule precursori degli osteoclasti. L’interazione RANKL/RANK attiva successivamente il fattore nucleare kΒ (NF-kB), le protein chinasi attivate da mitogeni (MAPK, ad es. JNK, p38) e promuove l’espressione di altri fattori osteoclastogenici come il fattore nucleare delle cellule T attivate 1 (NFATc1) (12). D’altra parte c’è l’osteoprotegerina (OPG), prodotta dagli osteoblasti, che è un recettore esca per il RANKL (molecola che attiva gli osteoclasti, e che ne impedisce il legame con il RANK presente sulla superficie dei preosteoclasti, cioè osteoclasti non ancora attivi. Il sistema RANKL/RANK/OPG è, forse, la chiave di volta nell’equilibrio del metabolismo osseo.

Gli osteoblasti originano dalle cellule staminali mesenchimali (MSC). Il fattore di trascrizione Runt-correlato 2 (Runx2) è un fattore di trascrizione chiave per la differenziazione degli osteoblasti dalle MSC e dai pre-osteoblasti che ha molti bersagli e regolatori a valle tra cui Osterix (Osx). Runx2 regola anche la secrezione di proteine ​​della matrice ossea come l’osteocalcina (OC), la sialoproteina ossea (BSP) e il collagene di tipo I (COL1A1) (15). Runx2 è regolato da più segnali, come proteine ​​morfogenetiche ossee (BMP) e proteine ​​Wnt.

COMPOSTI NATURALI PER IL TRATTAMENTO DELL’OSTEOPOROSI

In tutto il mondo molte piante medicinali sono state a lungo utilizzate per prevenire e curare l’osteoporosi. Queste medicine naturali derivate dalle piante hanno meno effetti collaterali e sono più adatte per l’uso a lungo termine rispetto ai farmaci di sintesi, considerando infatti che l’età media dell’insorgere dell’osteoporosi sembra abbassarsi ed essere sempre meno ormonodipendente. I nutraceutici o fitofarmaci (non chiamiamoli integratori!!) di solito esercitano i loro effetti terapeutici attraverso più vie e hanno più obiettivi ed in generale sono stati identificati tre grandi gruppi di composti naturali o rimedi erboristici in base ai loro meccanismi d’azione, tra cui attività estrogeno-simile, proprietà antiossidanti e antinfiammatorie, o modulando le vie di segnalazione chiave nella patogenesi dell’osteoporosi.

Come dimostrato sin dal 2010 lo stress ossidativo con iperproduzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) in eccesso è una delle principali cause dell’alterazione del metabolismo osseo e quindi dell’osteoporosi. Gli antiossidanti, direttamente o contrastando l’azione degli agenti ossidanti, contribuiscono ad attivare la differenziazione degli osteoblasti, il processo di mineralizzazione e la riduzione dell’attività degli osteoclasti. Anche l’infiammazione cronica legata all’età (inflamm-aging) svolge un ruolo essenziale nella patogenesi dell’osteoporosi influenzando il rimodellamento osseo. In presenza di RANKL, le citochine del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-a), IL-6 e IL-1 causano un’eccessiva formazione di osteoclasti inibendo le attività degli osteoblasti. Alcuni composti naturali che contrastano questi processi sono quindi adatti a prevenire la perdita ossea.

FITOESTROGENI

I fitoestrogeni prodotti dalle piante potrebbero agire in modo simile agli estrogeni dei mammiferi, ma si ritiene che esercitino effetti più lievi, in particolare sui tessuti sensibili come l’utero e il seno. Le famiglie di molecole classificate come fitoestrogeni includono anche i due isoflavoni di soia più comuni che sono la genisteina e la daidzeina. Studi epidemiologici e studi clinici suggeriscono che gli isoflavoni di soia hanno effetti benefici sulla BMD e sulla forza meccanica nelle donne in post-menopausa. Inoltre, gli isoflavoni si legano preferenzialmente al recettore b degli estrogeni (ERb); pertanto, imitano gli effetti degli estrogeni in alcuni organi (comprese le ossa) e allo stesso tempo bloccano gli effetti degli estrogeni in altri (ad es. seno) e possono prevenire i suddetti effetti indesiderati della terapia con estrogeni agendo, in pratica come i SERM.

Prendiamo ad esempio la genisteina. Essa possiede numerose proprietà biologiche: antinfiammatoria, antiangiogenica, antiproliferativa, antiossidante, immunomodulante, analgesica e protettiva delle articolazioni. In un modello di ratto ovariectomizzato (OVX), la genisteina ha mostrato un’attività anti osteoporotica. Un estratto di Erythrina variegate (contenente derivati ​​della genisteina) aumenta il livello di fosfatasi alcalina (ALP), mantiene i livelli sierici di calcio e fosfato, diminuisce l’escrezione urinaria di questi elementi e ha effetti benefici sulla struttura ossea corticale e trabecolare. Rispetto ai farmaci convenzionali (alendronato ad esempio), la genisteina ha mostrato una maggiore tendenza ad aumentare la BMD e il contenuto minerale osseo (BMC) nei ratti privati delle ovaie, accompagnata da una maggiore resistenza alla rottura e qualità ossea, con OPG elevata e riduzione del telopeptide C-terminale di tipo I collagene (CTX) e RANKL ridotto. Negli osteoclasti, la genisteina induce la loro morte e ne inibisce la formazione attraverso varie vie. Migliora anche la differenziazione e la maturazione degli osteoblasti.

È stato dimostrato che la daidzeina previene la perdita di BMD e aumenta l’area e lo spessore dell’osso trabecolare riducendo la separazione trabecolare nei ratti OVX. La daidzeina potrebbe inibire la proliferazione e la differenziazione degli osteoclasti, questo è probabilmente dovuto all’aumento dell’apoptosi dei progenitori degli osteoclasti mediata dai recettori degli estrogeni e l’inibizione delle citochine pro infiammatorie. La daidzeina a basso dosaggio induce la produzione di osteoprotegerina negli osteoblasti che impedisce la maturazione dei pre-osteoclasti e quindi riduce il riassorbimento osseo, aumentando inoltre la differenziazione degli osteoblasti e la mineralizzazione ossea.

L’icariina, è un altro esempio anche se purtroppo non è commerciabile in Italia. È il principale glucoside flavonoide attivo isolato dalla pianta di Epimedium. Ha un effetto terapeutico sull’osteoporosi nelle donne in post-menopausa. L’icariina sopprime la perdita di massa ossea e rafforza il femore distale e la tibia dei ratti OVX aumentando il rapporto OPG/RANKL e, quindi, inibendo l’attività di riassorbimento osseo degli osteoclasti. È anche in grado di promuovere la proliferazione, la differenziazione e la mineralizzazione degli osteoblasti, nonché di inibire l’apoptosi (meccanismo di morte cellulare) degli osteoblasti. In un confronto tra icariina e genisteina sull’osteoblasto l’icariina ha prodotto effetti superiori rispetto alla genisteina.

Ma anche i componenti dell’estratto di Ginkgo biloba includono fitoestrogeni (ad esempio kaempferolo, quercetina), terpenoidi e acido ginkgolico che hanno, secondo studi pubblicati, una azione paragonabile all’alendronato. In un successivo esperimento utilizzando lo stesso modello animale (96), i ricercatori hanno scoperto che il Ginkgo biloba aumentava anche l’espressione del linfoma 2 a cellule B della proteina anti-apoptotica (Bcl-2) mentre riduceva il regolatore dell’apoptosi Bcl-2 associato X (Bax) espressione negli osteoblasti, suggerendo il suo ruolo positivo nella sopravvivenza delle cellule degli osteoblasti. L’estratto di ginkgo biloba ha anche migliorato la proliferazione degli osteoblasti e ha inibito l’osteoclastogenesi (97, 98).

Antiossidanti e agenti antinfiammatori

Acteoside, noto anche come verbascoside, è stato identificato come il principale composto bioattivo delle piante medicinali del genere Verbascum e Cistanche. Ha spiccate proprietà antiossidanti e antinfiammatorie (99). Nello studio in vitro condotto da Lee et al. (100), è stato scoperto che l’acteoside attenua il riassorbimento osseo inibendo la differenziazione e la formazione degli osteoclasti. È stato anche rivelato che l’acteoside riduce la produzione infiammatoria di citochine (ad es. TNF-a, IL-6), regola la segnalazione mediata dalla proteina chinasi attivata da mitogeni (MAPK) che, insieme alla diminuzione dei ROS, contribuisce alla soppressione dell’osteoclastogenesi. Inoltre, l’acteoside ha aumentato la proliferazione e la differenziazione degli osteoblasti nei ratti diabetici (101). Lo studio di Yang et al. (102) hanno mostrato che l’acteoside ha mostrato potenziali attività per la prevenzione della perdita ossea nei topi OVX, dimostrata da una migliore microarchitettura trabecolare e competenza biomeccanica ossea.

Come dimostrato sin dal 2010 lo stress ossidativo con iperproduzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) in eccesso è una delle principali cause dell’alterazione del metabolismo osseo e quindi dell’osteoporosi. Gli antiossidanti, direttamente o contrastando l’azione degli agenti ossidanti, contribuiscono ad attivare la differenziazione degli osteoblasti, il processo di mineralizzazione e la riduzione dell’attività degli osteoclasti. Anche l’infiammazione cronica legata all’età (inflamm-aging) svolge un ruolo essenziale nella patogenesi dell’osteoporosi influenzando il rimodellamento osseo. In presenza di RANKL, le citochine del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-a), IL-6 e IL-1 causano un’eccessiva formazione di osteoclasti inibendo le attività degli osteoblasti. Alcuni composti naturali che contrastano questi processi sono quindi adatti a prevenire la perdita ossea.

La curcumina, un importante composto polifenolico naturale giallo, viene estratta dai rizomi della pianta della curcuma (Curcuma longa). L’applicazione funzionale e il potenziale terapeutico della curcumina nel trattamento delle malattie associate all’invecchiamento (compresa l’osteoporosi) sono ben documentati (103). I topi trattati con curcumina hanno mostrato un aumento della BMD e della massa ossea trabecolare e una riduzione dei livelli di TNF-a e IL-6. Gli effetti protettivi della curcumina sulla perdita ossea indotta da OVX sono stati confermati anche da Kim et al. (104). Gli autori hanno scoperto che La curcumina inibisce la perdita ossea riducendo l’osteoclastogenesi attraverso l’aumento dell’attività antiossidante e compromettendo la segnalazione di RANKL. Questo effetto protettivo della curcumina sull’osteoclastogenesi sembra avvenire attraverso il miglioramento dell’attivazione delle vie Akt/NF-kB/NFATc1 (fattore nucleare delle cellule T attivate 1) (105). Un ampio corpus di dati presenta la curcumina come un robusto inibitore che agisce a valle della segnalazione di Wnt nelle cellule tumorali con bassa specificità tissutale (106). Ha diminuito la velocità di migrazione e proliferazione delle cellule di epatocarcinoma Hep3B attraverso l’inibizione della via di segnalazione Wnt (107, 108), analogamente al suo effetto in una linea cellulare di medulloblastoma (109), nel glioblastoma (110) e in un non piccolo -cellule della linea cellulare di carcinoma polmonare A549 (111). Tuttavia, è stato anche segnalato che la curcumina attiva il percorso Wnt in alcuni casi. Si è concluso che la curcumina stimolava la segnalazione di Wnt durante l’adipogenesi (112). La curcumina ha ripristinato l’espressione dei componenti della via Wnt, portando alla traslocazione nucleare della b-catenina e al salvataggio dell’osteoporosi indotta da desametasone (113). Nei casi di stimolazione del segnale Wnt, la curcumina agisce modulando l’espressione di elementi chiave della via, piuttosto che influenzare l’attività nucleare della via. La chiave di questo enigma potrebbe risiedere nel fatto che la curcumina può interagire con vari microRNA e quindi interferire con l’espressione genica. Inoltre, la curcumina ha mostrato un effetto immunomodulatore sulla polarizzazione dei macrofagi mediante la regolazione delle citochine proinfiammatorie e l’aumento delle citochine antinfiammatorie. Il trattamento con curcumina ha anche aumentato l’espressione di geni collegati alla differenziazione degli osteoblasti e ha potenziato l’attività e la mineralizzazione dell’ALP (114). Secondo Khanizadeh et al. (115), potrebbe essere utilizzato anche nella terapia di combinazione; la combinazione di curcumina e alendronato ha effetti benefici sui marker di BMD e turnover osseo nelle donne in post-menopausa con osteoporosi.

Il resveratrolo, un componente polifenolico naturale estratto da uva rossa, arachidi e altre piante, è noto per esercitare molti effetti farmacologici benefici come attività antitumorale, antiradicali liberi, antinfiammatoria, cardioprotettiva e vasoprotettiva (116). Studi clinici e sperimentali hanno dimostrato che il resveratrolo previene la perdita ossea attenuando i danni causati dallo stress ossidativo. Più specificamente, il resveratrolo, grazie al suo effetto antiossidante, ha ridotto efficacemente la produzione di RANKL e ha inibito l’osteoclastogenesi. Gli effetti preventivi del resveratrolo contro il danno ossidativo e l’inibizione dell’osteoclastogenesi sono stati associati all’attività trascrizionale sovraregolata della proteina O1 (FoxO1) della fork head box, un importante fattore di difesa antiossidante (117). Il meccanismo d’azione di FoxO1 è anche correlato ai livelli di serotonina circolante (118). Inoltre, il resveratrolo ha promosso la formazione di osteoblasti per induzione di BMP2 attraverso l’attivazione del recettore degli estrogeni Src chinasi-dipendente (119). Il trattamento con resveratrolo ha attivato anche i fattori osteogeni Runx2 e Sirtuin 1 (SIRT1). Studi in vitro hanno dimostrato che il resveratrolo inibisce la proliferazione e promuove l’apoptosi in molti tipi di cellule tumorali (120). Questo effetto può essere correlato all’inibizione mediata dal resveratrolo della segnalazione di Wnt/b-catenina (106). Tuttavia, potrebbe promuovere la differenziazione osteogenica nelle cellule staminali mesenchimali umane e murine attivando il segnale Wnt/b-catenina (121). Questo effetto del resveratrolo è correlato alla concentrazione di resveratrolo e al tipo di cellule coinvolte. Secondo Zhao et al. (122) il resveratrolo ha anche promosso la differenziazione osteoblastica delle cellule stromali del midollo osseo canino (BMSCs) attivando la Wnt/b-catenina; Vie di segnalazione ERK/MAPK ed è stato coinvolto nella differenziazione osteogenica delle BMSC canine. In termini di altri bersagli biologici, il resveratrolo ha alterato l’espressione dei mediatori intracellulari che modulano la varietà di processi cellulari come la regolazione del ciclo cellulare, il metabolismo, le modificazioni post-traduzionali e le risposte infiammatorie (123). Inoltre, è stato anche dimostrato che il resveratrolo regola le modifiche nel DNA e nelle proteine ​​istoniche, influenzando così l’espressione genica e il silenziamento di alcuni importanti processi cellulari tra cui l’apoptosi, l’imprinting genomico, l’attivazione dei cromosomi e la pluripotenza delle cellule staminali (124). Gli studi di Wang et al. (125, 126) hanno confermato che il resveratrolo ha aumentato significativamente la BMD e ha inibito le percentuali di carico di picco e rigidità finale nei ratti osteoporotici. Ha anche inibito i livelli sierici di ALP e OC. Inoltre, il resveratrolo non ha mostrato effetti tossici, e quindi potrebbe essere utilizzato con sicurezza per il trattamento e/o la prevenzione dell’osteoporosi, anche se utilizzato per lungo tempo (127).

La Camellia sinensis (pianta del tè) appartiene alla famiglia delle piante delle Theaceae. I tè a base di foglie di Camellia sinensis sono la seconda bevanda più consumata al mondo dopo l’acqua (128). Generalmente i tè possono essere classificati in base al grado di fermentazione dove il tè verde (tè non fermentato) e il tè nero (tè fermentato) sono tra i più consumati (129). Il consumo di tè è strettamente associato alla salute delle ossa e può fornire protezione contro l’osteoporosi e le fratture osteoporotiche; questi effetti sono stati verificati sia in vitro che in vivo. (130-132). Sebbene vi siano ovvie differenze negli ingredienti del tè nero e verde, i bevitori di tè di entrambi i tipi hanno mostrato risultati positivi simili quando correlati alla BMD (27). (–)-L’epigallocatechina-3-gallato (EGCG), una delle catechine più abbondanti e principale ingrediente attivo nel tè verde, è la sostanza che ha mostrato un effetto protettivo sulla microarchitettura ossea. nei ratti OVX (133). Secondo Vester et al.(134), il tè verde ha avuto un forte effetto anti-stress ossidativo negli osteoblasti primari umani. Ha aumentato l’espressione di OC e collagene negli osteoblasti e ha migliorato la vitalità cellulare. L’EGCG ha avuto un effetto regolatorio sulla funzione osteogenica, accompagnato da un’aumentata attività dell’ALP, dall’espressione sovraregolata di geni osteogenici e dalla formazione di noduli simili all’osso. È probabile che l’EGCG influenzi il differenziamento osteogenetico attraverso la modulazione dell’espressione di BMP2 (135). È stato anche dimostrato che l’EGCG induce l’apoptosi nelle cellule simili agli osteoclasti di topo (136) e inibisce la formazione di osteoclasti (137). L’effetto antiosteoclastogenico dell’EGCG potrebbe essere causato dall’inibizione dell’attivazione indotta da RANKL della chinasi c-Jun N-terminale (JNK/c-Jun) e delle vie NF-kB, sopprimendo così l’espressione genica di c-Fos e NFATc1 nei precursori degli osteoclasti ( 138). Das et al. (139) hanno condotto un esperimento per studiare l’effetto antiossidante proposto dell’estratto di tè nero. L’analisi istochimica ha rivelato che i ratti OVX trattati con estratto di tè nero hanno migliorato il rimodellamento osseo e aumentato la resistenza alla rottura dell’osso asportato. Inoltre, i livelli sierici di TNF-a, IL-6 e RANKL sono stati ridotti. È stato anche documentato che la teaflavina-3,3′-digallato, un polifenolo del tè nero, ha ridotto la formazione e la differenziazione degli osteoclasti (132).

Trattamenti che esercitano i loro effetti con molteplici azioni

Il sulforafano (SFN), un composto contenente zolfo, è derivato da verdure crucifere come i germogli dei broccoli. Le proprietà di SFN che sono state maggiormente studiate includono attività antitumorali, antinfiammatorie e antiossidanti. Inoltre, è stato riportato che il SFN ha potenziali effetti benefici nel trattamento del diabete, dell’artrite reumatoide ed in alcuni tumori, possibilmente attivando la risposta antiossidante e inibendo le risposte infiammatorie Il sulforafano ha una azione di riduzione dell’osteoclastogenesi, stimolando l’autofagia (cioè inducendo la morte cellulare) e di stimolo della formazione degli osteoblasti. Questa azione è solamente in parte correlata alla maggior attività antiossidante dell’organismo ma è da mettere anche in correlazione con una importante azione di tipo epigenetico, agendo, cioè, dando delle indicazioni al DNA di cosa attivare e di cosa addormentare.

Il licopene è un carotenoide alimentare, che si trova principalmente nei pomodori ma anche in altri frutti di colore rosso ed è ben noto per il suo alto potenziale antiossidante, prevalentemente legato alla forma cosiddetta CIS ovvero, semplificando, alla forma in cui la molecola gira verso destra i propri componenti. Ci sono numerose prove che suggeriscono che il consumo di licopene aiuti a migliorare il metabolismo osseo. Ciò può avvenire certamente a causa della propria attività antiossidante ma, recentemente in questo 2022, alcuni ricercatori hanno dimostrato che il licopene potrebbe migliorare il metabolismo della glicemia e dei lipidi in studi preclinici e studi clinici. Questi studi indicano, quindi, che la somministrazione di licopene può prevenire la perdita ossea in pazienti con disturbi del metabolismo del glucosio e dei lipidi (vedi un mio precedente articolo su osteoporosi e dislipidemia). In questo caso il meccanismo attraverso cui agisce il licopene non sarebbe quello del contrasto allo stress ossidativo, o meglio non solo, ma anche limitando la formazione di quelle proteine alterate dal diabete che indeboliscono il collagene della microarchitettura ossea, risultando quindi particolarmente indicato nell’osteoporosi da diabete dove il danno al metabolismo osseo è prevalentemente a carico della qualità della struttura e non ad un suo eccessivo riassorbimento.

La berberina è un alcaloide isochinolinico presente in diverse piante, tra cui Coptis sp. e Berberis sp. (143). Previene la perdita ossea nel modello di osteoporosi senile SAMP6, nei ratti OVX (144) e nei ratti con osteoporosi indotta da glucocorticoidi inibendo il riassorbimento osseo e migliorando la formazione ossea (145). La berberina ha inibito l’osteoclastogenesi – formazione e sopravvivenza degli osteoclasti mediata da RANKL attraverso la soppressione delle vie NF-kB e Akt (146). L’effetto inibitorio della berberina sulla formazione degli osteoclasti è stato confermato da Xue et al. (147) che hanno documentato un numero ridotto di cellule multinucleate TRAP-positive, attività soppressa dei marker di differenziazione degli osteoclasti TRAP e catepsina K. Inoltre, la somministrazione simultanea di berberina e icariina ha mostrato un effetto inibitorio sinergico su questi marker, suggerendo la possibilità di utilizzare questi composti naturali nella terapia di combinazione. Nelle cellule osteoblastiche, la berberina ha potenziato l’espressione di geni marcatori osteogenici tra cui osteopontina, osteocalcina e ha promosso la differenziazione degli osteoblasti attraverso l’attivazione di Runx2 da parte di p38 MAPK (148). Inoltre, la berberina (e sinergicamente in combinazione con icariina) potrebbe regolare il sistema OPG/RANKL negli osteoblasti, supportando l’inibizione della differenziazione degli osteoclasti (147).

È stato riscontrato che il consumo di olio d’oliva (Olea europaea), in particolare l’olio extra vergine di oliva (EVOO), previene la perdita ossea dimostrato sia negli studi in vivo che in vitro. Uno studio che aveva esaminato pazienti che consumavano regolarmente olio d’oliva per un periodo di 1 anno, la BMD alle vertebre lombari L3, L4 e al collo femorale era migliorata (149). Inoltre, l’assunzione dietetica di olio d’oliva è stata positivamente associata a una migliore BMD volumetrica in una ricerca condotta nelle donne spagnole (150). I composti fenolici in EVOO, come apigenina, luteolina, acido cumarico, acido ferulico e acido caffeico, aumentano, infatti, la capacità proliferativa e la differenziazione degli osteoblasti (151, 152) e studi di marcatori correlati al riassorbimento osseo (ad es. OPG, RANKL) hanno dimostrato che i composti fenolici nell’EVOO inibiscono l’osteoclastogenesi e quindi la perdita di tessuto osseo (153). Secondo Melguizo-Rodriguez et al. (154), i composti fenolici EVOO possono avere un effetto benefico sulla fisiologia ossea, esercitando un effetto stimolante sui marcatori coinvolti nella proliferazione, differenziazione e maturazione degli osteoblasti. In generale, i polifenoli EVOO sono importanti a livello biologico non solo per la loro attività antiossidante, ma anche per il loro coinvolgimento nella modulazione di numerosi segnali intracellulari (155). Inoltre, i risultati di Tagliaferri et al. (156) suggeriscono l’uso di EVOO nella terapia di combinazione. EVOO fortificato con vitamina D3 è stato in grado di contrastare la perdita ossea indotta dalla privazione di estrogeni. Tale effetto di risparmio osseo potrebbe essere spiegato da un miglioramento sia dello stato infiammatorio che dello stress ossidativo.

Le prugne (Prunus domestica, prugna europea), comunemente note anche come prugne secche, sono la versione disidratata della cultivar Prunus domestica. La prugna secca contiene diversi composti bioattivi tra cui fibre alimentari, vitamine (ad es. vitamina K), minerali (ad es. boro, rame) e composti (poli)fenolici come gli acidi clorogenici (ad es. acido clorogenico, acido neoclorogenico e acido criptoclorogenico) e proantocianidine (157). Gli esatti nutrienti e/o componenti che contribuiscono agli effetti di protezione delle ossa della prugna secca sono, tuttavia, sconosciuti. Si ritiene, comunque, che molti di questi composti esercitino effetti di protezione ossea e quindi probabilmente agiscano in modo additivo e/o sinergico (158). È stato scoperto che un integratore alimentare di prugne essiccate nelle donne osteopeniche in post-menopausa migliora notevolmente la BMD nell’ulna e nella colonna vertebrale. Questo effetto positivo potrebbe essere in parte attribuito alla soppressione della produzione di RANKL e sclerostina e all’aumento dei marcatori di formazione ossea tra cui l’attività sierica dell’ALP, l’OPG e il fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) (159). (159). Studi sugli animali hanno dimostrato che l’assunzione alimentare di prugne essiccate previene la perdita ossea indotta da OVX e preserva le proprietà strutturali e biomeccaniche delle ossa (160). Questo effetto benefico potrebbe essere parzialmente attribuito alle proprietà antiossidanti della prugna secca, che provoca un aumento dell’attività della glutatione perossidasi (GPX) (161) e modula la risposta immunitaria ripristinando le popolazioni di granulociti e monociti impegnati (162). In un modello di ratto OVX, è stato dimostrato che l’assunzione di prugne essiccate sopprime il turnover osseo attraverso la sovraregolazione di BMP4 e IGF-1 mentre sottoregola NFATc1, propeptide I N-terminale del procollagene (P1NP) e deossipiridinolina (DPD) (163). I polifenoli delle prugne essiccate hanno soppresso la differenziazione e l’attività degli osteoclasti in vitro mediante la down-regolazione di NFATc1 e prodotti pro-infiammatori come l’ossido nitrico (NO) e il TNF-a (164). Hanno anche down-regolato il segnale di calcio e MAPK, con conseguente soppressione dell’espressione di NFATc1, che alla fine riduce la formazione e l’attività degli osteoclasti (165). Inoltre, i polifenoli delle prugne essiccate hanno anche potenziato l’attività degli osteoblasti mediante la sovraregolazione delle espressioni di Runx2, Osx e IGF-1 (166). Pertanto, la prugna essiccata può aumentare l’attività degli osteoblasti, specialmente attraverso la sovraregolazione del segnale BMP (167). Tuttavia, non sono ancora noti i componenti della prugna secca, responsabili dell’aumentata osteogenesi.

Allium cepa (cipolla) è un ortaggio bulboso attribuito al suo sapore forte e varie proprietà benefiche. La cipolla è una delle fonti più ricche di flavonoidi (es. quercetina, rutina, miricetina) e composti organosulfurei (es. S-metil-L-cisteina solfossido, diallil solfuro, alchil solfossidi, dipropil trisolfuro) che contribuiscono ad incrementare le attività antiossidanti (168). Nello studio di Matheson et al. (169), In una ricerca epidemiologica pubblicata è stato riportato che le donne in post-menopausa che consumavano cipolle una o più volte al giorno avevano una densità ossea complessiva maggiore del 5% rispetto alle persone che consumavano cipolle una volta al mese o meno!!. Ed inoltre, le donne che consumano cipolle hanno ridotto di oltre il 20% il rischio di frattura dell’anca rispetto a quelle che non hanno mai consumato cipolle. Gli studi sugli animali condotti da Muhlbauer et al. (170) hanno anche dimostrato un aumento significativo della BMD dei ratti alimentati con una dieta ricca di cipolle. Uno studio in vitro ha rivelato che l’estratto di cipolla ha inibito efficacemente la differenziazione e la formazione degli osteoclasti (osteoclastogenesi), a causa della presenza di flavonoidi e fitoestrogeni (168).

CONCLUSIONE

L’osteoporosi e le fratture da fragilità sono problemi sanitari rilevanti a causa del loro impatto in termini di morbilità, mortalità e l’onere socioeconomico. Agenti farmacologici anti-riassorbimento (ad esempio bifosfonati, terapia ormonale, modulatori selettivi del recettore degli estrogeni, calcitonina, denosumab, supplementazione di calcio e vitamina D) sono stati ampiamente utilizzati per il trattamento dell’osteoporosi. Inoltre, recentemente sono diventati disponibili agenti sintetici anabolizzanti (ad esempio teriparatide, ranelato di stronzio, romosozumab) sulla base di studi clinici avanzati. Per stabilire una terapia anti-osteoporosi ideale che aumenti la formazione di nuovo osso e contemporaneamente inibisca il riassorbimento osseo, sono stati testati agenti anabolizzanti combinati con agenti anti-riassorbimento in diversi studi clinici. I recenti progressi nella comprensione molecolare del metabolismo osseo e nella bioingegneria apriranno le porte a futuri paradigmi di trattamento per l’osteoporosi, inclusi agenti anticorpali, cellule staminali e terapie geniche. Tuttavia gli effetti collaterali negativi causati dagli agenti farmacologici hanno spinto molti ricercatori a studiare composti terapeutici naturali che potrebbero essere efficaci e sicuri per il trattamento dell’osteoporosi e avere meno effetti negativi.

Alcuni fitochimici, che hanno attività simile agli estrogeni e/o antiossidante, producono effetti protettivi sull’osso tramite il recettore degli estrogeni e/o migliorano la capacità antiossidante ed alcuni di essi possono regolare direttamente la proliferazione e l’attività di osteoblasti e osteoclasti. È stato riportato che Genistein daidzeina, icariina, dioscina e ginkgo biloba Altri riducono la perdita ossea attraverso l’aumento della proliferazione e dell’attività degli osteoblasti tramite il recettore degli estrogeni o con la loro capacità antiossidante (es. acteoside, curcumina, resveratrolo, Camellia sinensis) regolando il metabolismo osseo limitando la produzione di ROS e migliorando, quindi, le proprietà antiossidanti e antinfiammatorie. Altri composti come kinsenoside, berberina, Olea europaea, Prunus domestica, Allium cepa esercitano direttamente effetti su osteoblasti e osteoclasti attraverso la modulazione delle citochine e la regolazione di importanti vie di segnalazione (es. MAPK, NF-kB, Wnt/b-catenina e RANKL/RANK /OPG) o con effetti di tipo epigenetico.

In questa rassegna della funzione della fitoterapia nell’osteoporosi ho riportato solamente, a mo’ di esempio, solamente alcune, molto poche per la verità, delle tantissime sostanze attive nel trattare questa patologia. Non bisogna comunque sottovalutare l’impatto della fitofarmacologia sul nostro organismo, in quanto queste sostanze, anche se di origine naturale, sono pur sempre da considerare farmaci se assunte in dosaggi attivi.

Un altro aspetto legato alla terapia dell’osteoporosi senza utilizzare farmaci propriamente detti è tutto il capitolo della Low Dose Medicine, che sarà oggetto di un prossimo articolo

Abbreviazioni: ALP, fosfatasi alcalina; Bax, X associato a Bcl-2; Bcl-2, linfoma a cellule B 2; BMC, contenuto minerale osseo; BMD, densità minerale ossea; BMP, proteina morfogenetica ossea; BMP2, proteina morfogenetica ossea 2; BMP4, proteina morfogenetica ossea 4; BP, bifosfonati; cAMP, adenosina monofosfato ciclico; c-Fms, recettore del fattore-1 stimolante le colonie di macrofagi; COL1A1, collagene 1 alfa 1; CTX, telopeptide C-terminale del collagene di tipo I; DNA, acido desossiribonucleico; DPD, desossipiridinolina; EGCG, epigallocatechina-3-gallato; ERK, chinasi segnale-regolate extracellulari; FZD, Frizzled; JNK/c-Jun, c-Jun N-terminale chinasi; HT, terapia ormonale; IGF-1, fattore di crescita insulino-simile 1; IL, interleuchina; IP3, inositolo trifosfato; FoxO1, proteina della scatola forkhead O1; JNK, chinasi c-Jun NH2-terminale; LRP, proteina correlata al recettore delle lipoproteine ​​a bassa densità; MAPK, proteina chinasi attivata da mitogeni; M-CSF, fattore stimolante le colonie di macrofagi; mRNA, acido ribonucleico messaggero; NFATc1, fattore nucleare delle cellule T attivate 1; NF-kB, fattore nucleare kappa B; NO, ossido nitrico; OC, osteocalcina; OPG, osteoprotegerina; OVX, ovariectomizzato; P1NP, propeptide procollagene di tipo I N-terminale; PI3K/Akt, fosfoinositide-3-chinasi-proteina chinasi B/Akt; PLC, fosfolipasi C; PTH, ormone paratiroideo; RANK, attivatore del recettore del fattore nucleare kappa B; RANKL, attivatore del recettore del fattore nucleare kappa ligando; ROS, specie reattive dell’ossigeno; Runx2, fattore di trascrizione relativo a runt 2; SERM, modulatori selettivi del recettore degli estrogeni; sp., specie; SIRT1, sirtuina tipo 1; TGF-b, fattore di crescita trasformante beta; TNF, fattore di necrosi tumorale; TNF-a, fattore di necrosi tumorale alfa; TRAP, fosfatasi acida resistente al tartrato; OMS, Organizzazione Mondiale della Sanità.