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La maggiore frequenza di malattie cardiovascolari nell’uomo rispetto alla donna trova spiegazione nel fatto che il cromosoma Y umano è associato al rischio di coronaropatia nei soggetti di sesso maschile di origine ancestrale europea. Probabilmente tale associazione è sostenuta da interazioni di processi immunitari e infiammatori fortemente correlati all’aterosclerosi. Una complessa ricerca genetica, sostenuta dalla British heart foundation e guidata da Fadi J. Charchar dell’università di Ballarat (Australia), scopre le basi del dimorfismo sessuale di incidenza e prevalenza delle malattie coronariche.
Analisi effettuata lungo le linee evolutive ancestrali
Gli studiosi hanno genotipato 11 marker di specifiche regioni del cromosoma Y in 3.233 uomini britannici non correlati biologicamente, provenienti da tre coorti: il British heart foundation Family heart study (Bhf-Fhs), il West of Scotland coronary prevention study (Woscops), e il Cardiogenics study. Sulla base di queste informazioni, ogni cromosoma Y è stato fatto risalire a una delle 13 linee evolutive ancestrali, definite aplogruppi. Successivamente, Charchar e collaboratori hanno esaminato le associazioni tra i cromosomi Y dei vari aplogruppi e il rischio di coronaropatia nel trial osservazionale trasversale Bhf-Fhs e in quello prospettico Woscops. Infine, nei soggetti del Cardiogenic Study, si sono analizzati gli effetti del cromosoma Y sui trascrittomi di monociti e macrofagi.
Il deficit dei meccanismi omeostatici dell’immunità adattativa
I portatori dell’aplotipo 1 mostravano un rischio di coronaropatia aggiustato per l’età superiore di circa il 50% rispetto a quello degli uomini con altre linee Y. Questa associazione si è rivelata indipendente dai tradizionali fattori di rischio cardiovascolari e socioeconomici. L’analisi del trascrittoma macrofagico ha poi rivelato un’espressione fortemente differenziata – tra uomini di aplotipo 1 o di altre linee – in 19 pathway molecolari correlati a geni coinvolti nell’immunità e nell’infiammazione, in alcuni casi di grande rilievo per l’aterosclerosi. Tra i network molecolari sovraregolati che possano spiegare l’associazione dell’aplogruppo 1 con la coronaropatia si sono individuati quelli che stimolano il passaggio dei leucociti attraverso la barriera endoteliale e regolano l’equilibrio tra citochine pro- e antinfiammatorie. Vi è invece una downregulation di vari processi del sistema immunitario che, se disfunzionanti, contribuiscono allo sviluppo di aterosclerosi e coronaropatia. Di nuovo, infine, vi è una upregulation dei processi infiammatori. Nel complesso, questo pattern dovrebbe portare a un deficit cronico dei meccanismi omeostatici dell’immunità adattativa, con infiammazione accentuata del sistema cardiovascolare. Da notare, infine, che l’attuale distribuzione geografica dell’aplotipo 1 nell’Europa occidentale si caratterizza per un gradiente Nord-Sud, con prevalenza alta in Scandinavia, Germania e Olanda, e bassa in Francia, Spagna e Italia.
Lancet, [Epub ahead of print]
